Cytotec peut inciter ou augmenter des contractions utérines. L’administration vaginale de Cytotec, à l’extérieur de son indication approuvée, a été utilisée comme un agent de mûrissement de collet, pour l’induction de travail et pour le traitement d’hémorragie postpartum sérieuse en présence de l’atonie utérine. Un effet néfaste important de l’utilisation obstétricale de Cytotec est tachysystole utérin qui peut progresser à tetany utérin avec l’affaiblissement marqué de flux sanguin uteroplacental, la rupture utérine (exigeant la réparation chirurgicale, l’hystérectomie, et/ou salpingo-oophorectomy), ou l’embolie liquide amniotic et mener aux changements du cœur fœtaux défavorables. L’activité utérine et le statut fœtal devraient être contrôlés par le personnel obstétrical formé dans un cadre d’hôpital.
Le risque de rupture utérine a associé à l’utilisation de misoprostol dans les augmentations de grossesse avec l’avancement gestational des âges et une chirurgie utérine préalable, en incluant la livraison de Césarienne. La grande multiparité a l’air aussi d’être un facteur de risque pour la rupture utérine.
L’utilisation de Cytotec à l’extérieur de son indication approuvée peut aussi être associée au passage meconium, meconium le maculage de liquide amniotic et la livraison de Césarienne. Le choc maternel, la mort maternelle, bradycardia fœtal et la mort fœtale ont été aussi annoncés avec l’utilisation de misoprostol.
Cytotec ne devrait pas être utilisé au troisième trimestre dans les femmes avec une histoire de Césarienne ou une chirurgie utérine importante à cause d’un risque accru de rupture utérine. Cytotec ne devrait pas être utilisé dans les cas où les médicaments uterotonic sont généralement contre-indiqués ou où l’hyperstimulation de l’utérus est considérée inconvenante, tels que la disproportion de cephalopelvic, la grande multiparité, les dessins utérins hypertoniques ou hyperactifs ou la détresse fœtale où la livraison n’est pas imminente, ou quand l’intervention chirurgicale est plus appropriée.
L’effet de Cytotec sur la croissance dernière, le développement et la maturation fonctionnelle de l’enfant quand Cytotec est utilisé pour le mûrissement cervical ou l’induction de travail n’a pas été établi. Les renseignements sur l’effet de Cytotec sur le besoin pour l’accouchement assisté par forceps ou d’autre intervention sont inconnus.
L’utilisation de Cytotec (misoprostol) pour la direction d’hémorragie postpartum a été associée aux rapports de hautes fièvres (plus grand que 40 degrés Celsius ou 104 degrés Fahrenheit), accompagné par autonomic et effets de système nerveux central, tels que tachycardia, désorientation, agitation et convulsions. Ces fièvres étaient transitoires dans la nature. La thérapie d’un grand secours devrait être déterminée par la présentation clinique du patient.
Mères infirmières
Misoprostol est rapidement transformé par métabolisme dans la mère à l’acide misoprostol, qui est actif biologiquement et est excrété dans le lait de poitrine. Il n’y a aucun rapport publié d’effets néfastes de misoprostol dans les bébés d’allaitement maternel de mères prenant misoprostol. La prudence devrait être exercée quand misoprostol est administré à une femme infirmière.
Utilisation de pédiatrie
La sécurité et l’efficacité de Cytotec dans les patients de pédiatrie n’ont pas été établies.
La dose toxique de Cytotec dans les humains n’a pas été déterminée. Les doses quotidiennes totales cumulatives de 1600 mcg ont été tolérées, avec seulement les symptômes de gêne gastrointestinal étant annoncée. Dans les animaux, les effets toxiques aigus sont la diarrhée, gastrointestinal les lésions, necrosis cardiaque focal, l’hépatique necrosis, necrosis tubulaire rénal, l’atrophie testiculaire, les difficultés respiratoires et la dépression du système nerveux central. Les signes cliniques qui peuvent indiquer une overdose sont la sédation, le tremblement, les convulsions, la dyspnée, la douleur abdominale, la diarrhée, la fièvre, les palpitations, hypotension, ou bradycardia. On devrait traiter des symptômes avec la thérapie d’un grand secours.
Il n’est pas connu si l’acide misoprostol est dialyzable. Cependant, parce que misoprostol est transformé par métabolisme comme un acide gras, il est improbable que la dialyse soit le traitement approprié pour le surdosage.
CONTRE-INDICATIONS
Voir des AVERTISSEMENTS BOXÉS.
Cytotec ne devrait pas être pris par les femmes enceintes pour réduire le risque d’ulcères incités par les médicaments antiinflammatoires nonsteroidal (NSAIDs).
Cytotec ne devrait être pris par personne avec une histoire d’allergie à prostaglandins.
Pharmacologie clinique
PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Pharmacokinetics
Misoprostol est abondamment absorbé et subit de rapide ¬ esterification à son acide libre, qui est responsable de son activité clinique et, à la différence du composé parental, est détectable dans le plasma. La chaîne de côté alpha subit l’oxydation béta et la chaîne de côté béta subit l’oxydation d’oméga suivie par la réduction du ketone pour donner prostaglandin F les analogues.
Chez les volontaires normaux, Cytotec (misoprostol) est rapidement absorbé après administration orale avec un Tmax d’acide misoprostol de 12 ± 3 minutes et une demi-vie terminale de 20 à 40 minutes.
Il existe une grande variabilité des concentrations plasmatiques d’acide misoprostol entre et dans les études, mais les valeurs moyennes après doses uniques montrent une relation linéaire avec la dose comprise entre 200 et 400 mcg. Aucune accumulation d’acide misoprostol n’a été observée dans les études à doses multiples ; l’état d’équilibre plasmatique a été atteint en deux jours.
Les concentrations plasmatiques maximales d « acide misoprostol sont diminuées lorsque la dose est prise avec de la nourriture et que la disponibilité totale d » acide misoprostol est réduite par l « utilisation concomitante d » antiacides. Cependant, des essais cliniques ont été menés avec des antiacides concomitants, de sorte que cet effet ne semble pas cliniquement important.
Après administration orale de misoprostol radiomarqué, environ 80 % de la radioactivité détectée apparaît dans les urines. Les études pharmacocinétiques chez des patients présentant des degrés divers d’insuffisance rénale ont montré un doublement approximatif de la T ½, de la Cmax et de l’ASC par rapport aux normales, mais aucune corrélation claire entre le degré d’insuffisance et l’ASC. Chez les sujets de plus de 64 ans, l’ASC pour l’acide misoprostol est augmentée. Aucun ajustement posologique systématique n’est recommandé chez les patients âgés ou insuffisants rénaux, mais la posologie peut être réduite si la dose habituelle n’est pas tolérée.
Les études d’interaction médicamenteuse entre le misoprostol et plusieurs anti-inflammatoires non stéroïdiens n’ont montré aucun effet sur la cinétique de l’ibuprofène ou du diclofénac, et une diminution de 20 % de l’ASC de l’aspirine, non considérée comme cliniquement significative.
Des études pharmacocinétiques ont également montré un manque d’interaction médicamenteuse avec l’antipyrine et le propranolol lorsque ces médicaments ont été administrés avec le misoprostol. Le misoprostol administré pendant 1 semaine n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du diazépam à l « état d » équilibre lorsque les deux médicaments ont été administrés à 2 heures d’intervalle.
La liaison protéique sérique de l’acide misoprostol est inférieure à 90 % et est indépendante de la concentration dans le domaine thérapeutique.
Après administration d’une dose orale unique de misoprostol aux mères allaitantes, l’acide misoprostol a été excrété dans le lait maternel. La concentration maximale d’acide misoprostol dans le lait maternel exprimé a été atteinte dans l’heure suivant l’administration et était de 7,6 pg/ml (CV 37 %) et 20,9 pg/ml (CV 62 %) après administration unique de 200 μg et 600 μg de misoprostol, respectivement. Les concentrations d’acide misoprostol dans le lait maternel ont diminué à < 1 pg/ml 5 heures après la dose.
Pharmacodynamique
Le misoprostol a à la fois des propriétés antisécrétoires (inhibant la sécrétion d’acide gastrique) et (chez l’animal) des propriétés protectrices des muqueuses. NSAID inhibe la synthèse des prostaglandines, et une carence en prostaglandines au sein de la muqueuse gastrique peut entraîner une diminution de la sécrétion de bicarbonate et de mucus et peut contribuer aux lésions muqueuses causées par ces agents. Le misoprostol peut augmenter la production de bicarbonate et de mucus, mais chez l’homme cela a été démontré à des doses de 200 mcg et plus qui sont également antisécrétoires. Il n’est donc pas possible de dire si la capacité du misoprostol à réduire le risque d’ulcère gastrique résulte de son effet antisécrétoire, de son effet protecteur muqueux, ou des deux.
Des études in vitro sur des cellules pariétales canines utilisant l’acide misoprostol tritié comme ligand ont permis d’identifier et de caractériser des récepteurs spécifiques de la prostaglandine. La fixation des récepteurs est saturable, réversible et stéréo-spécifique. Les sites ont une forte affinité pour le misoprostol, pour son métabolite acide et pour d’autres prostaglandines de type E, mais pas pour les prostaglandines F ou I et d’autres composés non apparentés, tels que l’histamine ou la cimétidine. L’affinité récepteur-site pour le misoprostol est bien corrélée avec un indice indirect d’activité antisécrétoire. Il est probable que ces récepteurs spécifiques permettent au misoprostol pris avec la nourriture d’être efficace topiquement, malgré les concentrations sériques plus faibles atteintes.
Le misoprostol produit une diminution modérée de la concentration de pepsine dans les conditions basales, mais pas lors de la stimulation de l’histamine. Il n’a pas d’effet significatif sur le jeûne ou la gastrine postprandiale ni sur la production intrinsèque de facteurs.
Effets sur la sécrétion d’acide gastrique
Le misoprostol, de l’ordre de 50 à 200 mcg, inhibe la sécrétion d’acide gastrique basal et nocturne et la sécrétion d’acide en réponse à une variété de stimuli, y compris les repas, l’histamine, la pentagastrine et le café. L’activité est apparente 30 minutes après l’administration orale et persiste pendant au moins 3 heures. En général, les effets de 50 mcg étaient modestes et de durée de vie plus courte, et seule la dose de 200 mcg a eu des effets substantiels sur la sécrétion nocturne ou sur la sécrétion stimulée par l’histamine et les repas.
Effets utérins
Il a été démontré que Cytotec produit des contractions utérines qui peuvent mettre en danger la grossesse. (Voir MISES EN GARDE EN BOÎTE.)